Один БАД — несколько предполагаемых эффектов: можно ли изучить их в одном клиническом исследовании

Многокомпонентные БАД нередко разрабатываются сразу для нескольких задач. Например, производитель предполагает, что продукт может влиять на качество сна, эмоциональное состояние, концентрацию внимания и работоспособность. По отдельным ингредиентам существуют научные публикации, поэтому возникает желание проверить все предполагаемые эффекты в одном клиническом исследовании.

С экономической точки зрения решение выглядит привлекательным. Участники уже набраны, исследовательский центр работает, визиты запланированы. Кажется логичным добавить несколько опросников, лабораторных показателей и получить больше результатов без организации отдельных проектов.

Но количество собранных данных и количество научно обоснованных выводов — не одно и то же. Исследование с двадцатью показателями может оказаться менее информативным, чем проект с тремя, если заранее не определено, какие вопросы он должен решать.

Почему несколько исследовательских задач усложняют один проект

Каждый предполагаемый эффект требует собственного обоснования. Для оценки сна, например, могут использоваться одни инструменты, для работоспособности — другие, а для лабораторных показателей потребуется отдельная программа обследований.

Различаться могут не только методы оценки, но и характеристики участников. Если продукт предполагается изучать в отношении качества сна, логично рассматривать людей с соответствующими исходными жалобами или особенностями показателей сна. При исследовании физической работоспособности критерии отбора могут быть совершенно другими.

Проблема возникает, когда производитель пытается объединить несколько направлений без учета этих различий.

В результате в исследование включают широкую группу участников, которым измеряют множество параметров. Однако часть показателей изначально находится в нормальном диапазоне, другие сильно различаются между участниками, а третьи практически не связаны с основной задачей проекта.

Большой объем данных не компенсирует отсутствие четкой исследовательской гипотезы.

Основная гипотеза определяет структуру исследования

До разработки протокола необходимо решить, какой эффект продукта представляет наибольший научный и практический интерес.

Предположим, производитель рассматривает БАД с несколькими растительными компонентами и витаминами. На основании литературы предполагается влияние на субъективное качество сна, стресс и дневную работоспособность.

Можно сформулировать основную гипотезу вокруг качества сна, а остальные направления изучать как дополнительные. Тогда становится понятнее, какую группу участников набирать, какой показатель использовать для расчета выборки и сколько должно продолжаться наблюдение.

Другой вариант — считать несколько эффектов равнозначными и заранее планировать исследование для проверки каждого из них. Это возможно, но требования к дизайну и статистике будут другими.

Выбор зависит от того, что производитель хочет получить после завершения проекта: убедительные данные по одному основному направлению или оценку нескольких самостоятельных гипотез.

Основные и дополнительные показатели решают разные задачи

В протоколе необходимо заранее определить, какие показатели будут основными, а какие дополнительными.

Основной критерий эффективности непосредственно связан с главной гипотезой исследования. Именно на его основе часто рассчитывают необходимое количество участников и строят основную статистическую проверку.

Дополнительные показатели помогают расширить интерпретацию. Они могут характеризовать другие стороны предполагаемого эффекта, переносимость продукта или изменения, которые представляют интерес для дальнейших исследований.

Например:

Такое разделение не означает, что дополнительные показатели не имеют научной ценности. Оно позволяет заранее установить, какие выводы исследование должно подтвердить в первую очередь.

Можно ли сделать несколько показателей основными

Да, но такой подход требует более сложного планирования.

Если производитель хочет независимо подтвердить влияние продукта на сон, стресс и работоспособность, необходимо учитывать, что речь идет уже о нескольких статистических гипотезах.

При проверке большого числа гипотез возрастает вероятность случайного обнаружения статистически значимого различия. Поэтому нельзя просто провести двадцать отдельных сравнений и объявить подтвержденными те эффекты, для которых получилось значение p менее 0,05.

В зависимости от исследовательской задачи могут применяться разные подходы к множественным сравнениям, в том числе корректировка уровня статистической значимости или заранее установленная последовательность проверки гипотез.

Это влияет и на расчет выборки. Исследование, достаточное для оценки одного показателя, может оказаться недостаточным для надежной проверки нескольких самостоятельных эффектов.

При этом несколько основных показателей не обязательно требуют одинаковой статистической стратегии. Например, дизайн, в котором успех определяется подтверждением всех заранее установленных критериев, отличается от проекта, где достаточно подтвердить хотя бы один из них. Эти правила нужно определить до начала исследования.

Больше показателей — не всегда больше участников, но почти всегда больше работы

Добавление дополнительного опросника не обязательно требует увеличения выборки. Если он используется для описательной или поисковой оценки, его включение может практически не влиять на расчет числа участников.

Совсем другая ситуация возникает, когда производитель рассчитывает получить самостоятельное убедительное заключение по каждому новому эффекту.

Тогда приходится учитывать величину ожидаемых изменений, вариабельность показателей, множественные сравнения и другие параметры статистического планирования.

Количество показателей также влияет на организационную часть проекта:

• увеличивается продолжительность визитов и нагрузка на участников;
• могут потребоваться дополнительные лабораторные исследования или функциональные тесты;
• возрастает объем собираемых и проверяемых данных;
• усложняется статистический анализ и интерпретация результатов;
• повышаются требования к подготовке итогового отчета и публикации.

Часть этих расходов действительно можно объединить внутри одного проекта. Но экономия возникает только тогда, когда исследовательские задачи совместимы.

Продолжительность приема может подходить для одного эффекта и не подходить для другого

Предположим, для оценки одного показателя достаточно четырех недель, а другой предполагается изучать в течение трех месяцев.

Если провести четырехнедельное исследование, второй эффект может остаться практически неоцененным. Если увеличить продолжительность до трех месяцев, возрастут расходы на наблюдение, работу центра и удержание участников.

Можно предусмотреть разные сроки оценки показателей внутри одного протокола, но это усложняет организацию и статистический план.

Поэтому при объединении нескольких направлений мы сравниваем не только предполагаемые эффекты, но и временные характеристики их проявления. Иногда разные показатели удобно измерять в одни и те же визиты. Иногда их совместное изучение приводит к неоправданному увеличению продолжительности проекта.

Когда несколько направлений рационально объединить

Объединение исследовательских задач наиболее оправдано, когда они связаны общей научной гипотезой и могут быть изучены в одной целевой группе.

Например, основная задача исследования — оценить изменение качества сна. Дополнительно производитель хочет изучить субъективное самочувствие и дневную активность участников.

Если для этих показателей подходят одна популяция, сопоставимые сроки наблюдения и единая схема приема продукта, включение дополнительных оценок может быть рациональным.

В таком проекте основной результат остается четко определенным, а дополнительные данные позволяют более полно описать изменения, наблюдаемые в ходе исследования.

Важно, чтобы каждый новый показатель имел научное обоснование. Его включение только потому, что измерение относительно недорогое, редко повышает ценность проекта.

Когда лучше провести два отдельных исследования

Разделение программы имеет смысл, если предполагаемые эффекты требуют существенно разных условий изучения.

Например, производитель хочет оценить влияние одного БАД на показатели сна у людей с соответствующими жалобами и одновременно изучить его применение для повышения физической работоспособности у тренирующихся добровольцев.

В этом случае могут различаться практически все основные элементы дизайна: критерии включения, методы оценки, продолжительность, условия проведения тестов и факторы, влияющие на результат.

Попытка объединить такие задачи способна привести к компромиссам, которые ухудшат качество обоих направлений.

Разделение также может быть рациональным, если для одного предполагаемого эффекта уже существует достаточно убедительная научная база, а второй требует предварительной проверки. Тогда вместо большого комбинированного проекта можно сначала провести небольшое пилотное исследование нового направления.

Как количество исследовательских задач влияет на бюджет

При планировании бюджета важно различать расходы, которые можно использовать совместно, и расходы, возникающие из-за каждой дополнительной задачи.

Набор участников, организация исследовательского центра, часть визитов и базовая документация могут быть общими. Это создает возможность экономии по сравнению с несколькими полностью независимыми проектами.

Но дополнительные лабораторные исследования, специализированные тесты, более длительное наблюдение и усложнение статистического плана могут существенно увеличить стоимость.

Иногда один объединенный проект оказывается дешевле двух отдельных. В других случаях он становится настолько сложным, что экономия практически исчезает, а риск получить неоднозначные результаты возрастает.

Поэтому мы оцениваем не только общую стоимость, но и научную ценность каждого добавленного направления. Если показатель не влияет на ключевые выводы и не нужен для дальнейшей исследовательской программы, его исключение может быть обоснованным способом оптимизации бюджета.

Как подготовить исследование с несколькими эффектами к научной публикации

При подготовке статьи необходимо четко показать, какие гипотезы проверялись и какие показатели были определены заранее.

Для научного журнала большое количество статистически значимых результатов само по себе не является преимуществом. Гораздо важнее прозрачность дизайна, корректность анализа и соответствие выводов исходным задачам исследования.

Если основной показатель не подтвердил ожидаемый эффект, но отдельные дополнительные показатели изменились, публикация должна отражать именно такую картину. Представлять дополнительный результат как заранее запланированное основное доказательство некорректно.

В некоторых случаях один проект может стать источником нескольких научных публикаций. Но для этого у каждой статьи должен быть самостоятельный исследовательский вопрос и содержательная научная ценность. Искусственное разделение одного массива данных на несколько почти одинаковых публикаций не повышает качество доказательной базы.

Публикационную стратегию полезно учитывать еще при разработке протокола, когда можно определить структуру показателей и будущие направления анализа.

Как мы планируем многозадачные исследования БАД в QBIO

К нам можно обратиться с продуктом, для которого производитель предполагает сразу несколько эффектов, но пока не определил оптимальную структуру клинической программы.

Мы начинаем с анализа состава, научной литературы и существующих данных по каждому предполагаемому направлению. Оцениваем, насколько обоснованы гипотезы, какие группы участников необходимы и какими методами можно измерить ожидаемые изменения.

После этого определяем, какие задачи можно объединить в одном исследовании без потери качества, а какие целесообразнее изучать отдельно.

При разработке протокола мы учитываем основные и дополнительные показатели, продолжительность приема, схему визитов, требования к контрольной группе, расчет выборки и статистический план. Если проект предполагает несколько самостоятельных гипотез, это отражается в методологии до начала набора участников.

Такой подход позволяет производителю заранее оценить не только бюджет, но и то, какие научные выводы можно будет сделать по каждому направлению после завершения исследования.

Одно исследование должно давать понятные ответы, а не максимальное количество цифр

Объединение нескольких предполагаемых эффектов в одном клиническом исследовании может быть рациональным решением. Производитель получает возможность использовать общую исследовательскую инфраструктуру, сократить часть организационных расходов и собрать дополнительные данные о готовом продукте.

Но экономическая выгода исчезает, если проект становится перегруженным, выборка не соответствует поставленным задачам, а результаты невозможно однозначно интерпретировать.

Поэтому перед запуском мы рекомендуем определить, какие эффекты действительно необходимо подтвердить, какие можно изучить дополнительно и какие лучше оставить для следующего этапа научной программы.

Ценность исследования определяется не количеством измеренных показателей, а тем, насколько надежно оно отвечает на заранее сформулированные вопросы.